Từ trước khi lập Trang Tông, Nguyễn Kim đã từng tự mình mang quân về mưu đánh chiếm Thanh Hóa. Đầu năm 1531, Nguyễn Kim từ Ai Lao mang quan về đánh Thanh Hoá. Mạc Thái Tông sai Tây quận công Nguyễn Kính vào đánh. Hai bên giao tranh, Nguyễn Kính bị thua hai trận. Nhưng tới tháng 9, trời đổ mưa nhiều làm nước sông dâng cao, Nguyễn Kính thừa cơ dùng thuỷ quân tiến đánh, quân Nguyễn Kim rối loạn phải rút về Ai Lao[6].

Lê Trang Tông là cháu xa đời của Lê Thánh Tông, mẹ là Phạm thị, tên húy là Ngọc Quỳnh, người sách Cao Trĩ, huyện Thụy Nguyên. Khi Đăng Dung cướp ngôi, tiếm hiệu, vua tránh về Thanh Hóa. Thái sư Hưng quốc công Nguyễn Kim sai người dò tìm, đón vua sang nước Ai Lao tôn lập.

Lê Trang Tông được Nguyễn Kim phong lên ngôi. Vua gặp vận phải đi lánh nạn, nhờ được bề tôi cũ tôn lập, bên ngoài liên kết với nước láng giềng, bên trong dùng được các tướng giỏi, cho nên mọi người đều vui lòng gắng sức, nền móng trung hưng bắt đầu từ đấy.

Từ khi Lê Trang Tông lên ngôi, nhiều sĩ phu, tướng lĩnh bắt đầu tập hợp bên Nguyễn Kim để chống nhà Mạc, trong đó có một số tướng sĩ nhà Mạc cũng sang hàng Lê. Nhiều người từ Đại Việt qua Ai Lao để gia nhập đội quân của Nguyễn Kim.

Năm 1539, Nguyễn Kim chiếm được huyện Lôi Dương ở Thanh Hóa; sang năm sau tiến quân vào Nghệ An, có nhiều người thần phục. Nhà Hậu Lê bắt đầu xác lập chỗ đứng trở lại trên lãnh thổ Đại Việt và chính thức lập ra Nam triều.

Năm 1543, Lê Trang Tông đích thân đem quân đánh Bắc triều, Tổng trấn Thanh Hóa Trung hầu Dương Chấp Nhất dẫn quân ra giả hàng Trang Tông, Trang Tông lấy lại được Tây Đô.

Tháng 5 năm 1545 Trang Tông lại đích thân kéo quân ra Yên Mô - Ninh Bình, lúc này Dương Chấp Nhất lại phản lại Trang Tông, bỏ thuốc độc giết Nguyễn Kim rồi trở về với Mạc Phúc Hải. Đại tướng bị giết, Trang Tông phải lui binh. Thừa cơ Mạc Hiến Tông đuổi đánh Lê Trang Tông. Lúc này Trang Tông thăng Trịnh Kiểm lên chức Tiết chế được độc quyền nắm giữ quyền binh để chống lại nhà Mạc.